Γεννήθηκε στην Αθήνα, σε ένα γωνιακό σπίτι των οδών Ακαδημίας και Θεμιστοκλέους, στις 23 Ιουνίου του 1908. Ο πατέρας του, Γεώργιος Ροδόπουλος, ήταν δικηγόρος και πολιτικός, με καταγωγή από την Πάτρα, αλλά εγκατεστημένος στη Λάρισα. Η μητέρα του, Ανθή Μουλούλη, καταγόταν από τον Τύρναβο. Ο συγγραφέας ήταν το πέμπτο και τελευταίο παιδί της οικογένειας, με μεγάλη διαφορά ηλικίας από τα αδέλφια του Ροδόπη, Νίκο, Τάκη και Φωφώ. Το ψευδώνυμο Καραγάτσης προήλθε από το δέντρο φτελιά ή καραγάτσι, το οποίο υπήρχε στο εξοχικό της οικογένειάς του στη Ραψάνη της Θεσσαλίας, όπου περνούσε τα περισσότερα εφηβικά καλοκαίρια του. Εκεί, συνήθιζε να διαβάζει καθισμένος κάτω από ένα καραγάτσι που βρισκόταν στον περίβολο της εκκλησίας του χωριού. Το «Μ.» του ψευδωνύμου του προήλθε πιθανότατα από το ρώσικο όνομα «Μίτια» (ρωσική εκδοχή του Δημήτρης), με το οποίο τον αποκαλούσαν φίλοι και συμφοιτητές του, λόγω της μεγάλης του αγάπης για τον Φιοντόρ Ντοστογιέφσκι και ιδιαίτερα για το έργο Αδερφοί Καραμάζοφ. Το γεγονός ότι υπέγραφε τα έργα του ως «Μ. Καραγάτσης» προκάλεσε σύγχυση σε αρκετούς φιλολόγους, που συχνά ερμήνευαν το «Μ» ως Μιχάλης, λόγω των ηρώων του, Μιχάλη Καραμάνου (στον Γιούγκερμαν) και Μίχαλο Ρούση (στον Κοτζάμπαση του Καστρόπυργου, Αίμα χαμένο και κερδισμένο, Τα στερνά του Μίχαλου), που θεωρούνται περσόνες του συγγραφέα.^[5] Παρ' όλα αυτά, σύμφωνα με προφορική μαρτυρία της κόρης του, Μαρίνας Καραγάτση (πληροφορία που, ωστόσο, δεν αναφέρει πουθενά στο βιβλίο που έγραψε για την οικογένειά της), το αρχικό γράμμα «Μ.» μπροστά από το ψευδώνυμο Καραγάτσης παραπέμπει στο όνομα Μιχάλης. Όμως το μυστήριο του γράμματος «Μ» δεν θα μπορέσει ποτέ να εξαλειφθεί, διότι ο Καραγάτσης δεν δήλωσε ρητά δημόσια ποια ήταν η σημασία του.^[6]

Πέρασε την παιδική του ηλικία σε διάφορες πόλεις, εξαιτίας των μετακινήσεων της οικογένειάς του. Ο πατέρας του ως διευθυντής τράπεζας δούλεψε στα Τρίκαλα, στον Πύργο, στο Αίγιο, στη Λάρισα, στη Θεσσαλονίκη, στην Κρήτη. Το Δημοτικό το παρακολούθησε στο Αρσάκειο της Λάρισας, ενώ τα γυμνασιακά του χρόνια —από το 1922 έως το 1924— τα πέρασε στη Θεσσαλονίκη, όπου τον έστειλε ο πατέρας του για τιμωρία, επειδή είχε πλαστογραφήσει την υπογραφή του σε σχολικό έλεγχο. Τα καλοκαίρια της παιδικής του ηλικίας τα περνούσε στη Θεσσαλία, ειδικότερα στο χωριό Ραψάνη.

Μετά την ολοκλήρωση της βασικής εκπαίδευσης γράφτηκε στη Νομική Σχολή του Πανεπιστημίου της Γκρενόμπλ, στη Γαλλία, με σκοπό να σπουδάσει εμπορικά. Για οικονομικούς λόγους το 1925 επέστρεψε στην Αθήνα και γράφτηκε στη Νομική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών, απ' όπου αποφοίτησε το 1930, χωρίς όμως να δικηγορήσει ποτέ. Στο Πανεπιστήμιο είχε συμφοιτητές και άλλους λογοτέχνες, όπως τους Οδυσσέα Ελύτη, Άγγελο Τερζάκη, Γεώργιο Θεοτοκά.

Στην εφηβική του ηλικία έγραφε ποιήματα, σύντομα όμως εγκατέλειψε την ενασχόληση με την ποίηση και στράφηκε στην πεζογραφία. Ως πεζογράφος πρωτοεμφανίστηκε το 1927 με το διήγημα Η κυρία Νίτσα, το οποίο υποβλήθηκε στον διαγωνισμό της Νέας Εστίας και πήρε τον 3ο έπαινο. Ήταν αυτοβιογραφικό διήγημα, εμπνευσμένο από τον παιδικό του έρωτα για μια εικοσάχρονη δασκάλα του στο δημοτικό σχολείο στη Λάρισα. Το πρώτο του μυθιστόρημα ήταν Ο συνταγματάρχης Λιάπκιν, το 1933. Μετά το πτυχίο Πολιτικών και Οικονομικών Επιστημών, άρχισε να εργάζεται ως υπάλληλος στην ασφαλιστική εταιρεία του αδερφού του Νίκου, στον Πειραιά. Το 1935 θα παντρευτεί τη ζωγράφο Νίκη Καρυστινάκη (μετέπειτα γνωστή ως Νίκη Καραγάτση, 1914-1986). Το 1936 δημοσιεύεται το μυθιστόρημα του Η χίμαιρα και στη κόρη που γεννιέται τον Οκτώβριο του 1936 δίνει το όνομα της ηρωίδας του βιβλίου, Μαρίνα.

Το 1937 πεθαίνει η μεγαλύτερη αδερφή του, η Ροδόπη Τζουλιάδου, η οποία υπέφερε από ψυχασθένεια από τη νεανική της ηλικία, και το 1939 πεθαίνει ο πατέρας του. Την περίοδο της γερμανικής κατοχής την περνά ήσυχα στο σπίτι του, που γίνεται κέντρο συνάντησης των λογοτεχνών της εποχής του, ενώ παράλληλα δημοσιεύονται αρκετά διηγήματά του και νουβέλες. Από το 1946 ανέλαβε τη θεατρική στήλη της εφημερίδας Η Βραδυνή, ενώ τον ίδιο χρόνο ανέβηκε στο θέατρο το θεατρικό του έργο Μπαρ Ελδοράδο, που δεν σημείωσε όμως επιτυχία. Ο Καραγάτσης τότε εμφανίζεται και στον κινηματογράφο, υπογράφοντας το σενάριο και τη σκηνοθεσία της ταινίας Καταδρομή, μιας από τις δύο πρώτες μεταπολεμικές παραγωγές με θέμα την εθνική αντίσταση.^[7] Το 1946 πεθαίνει και η μητέρα του, στην οποία αφιερώνει το μυθιστόρημά του Ο μεγάλος ύπνος που κυκλοφορεί την ίδια χρονιά. Το 1949 στέλνεται ως πολεμικός ανταποκριτής της εφημερίδας Βραδυνή στα βουνά του Γράμου και του Βίτσι, στα οποία ο εμφύλιος πόλεμος βάδιζε προς το τέλος του. Τον ίδιο χρόνο ταξιδεύει στην Αγγλία, τη Γαλλία, την Τουρκία και την Αίγυπτο.

Το 1952 άρχισε να εργάζεται στη διαφημιστική εταιρεία ΑΔΕΛ, ενώ παράλληλα γράφει εκλαϊκευμένα την Ιστορία των Ελλήνων και το 1953 ταξιδεύει στην Ανατολική Αφρική. Το 1956 και το 1958 ήταν υποψήφιος βουλευτής με το δεξιό Κόμμα Προοδευτικών του Σπυρίδωνος Μαρκεζίνη. Δεν είχε κάνει καμία προεκλογική προετοιμασία και, όπως ήταν φυσικό, απέτυχε και τις δύο φορές. Όταν κάποιος τον ρώτησε γιατί είχε θέσει υποψηφιότητα, απάντησε ότι το έκανε για να πάρει ψήφους από τον αδερφό του Κωνσταντίνο Ροδόπουλο, υποψήφιο με την ΕΡΕ. Το 1958, το μοιραίο έτος της ζωής του, συνυπογράφει Το μυθιστόρημα των τεσσάρων μαζί με τους Άγγελο Τερζάκη, Ηλία Βενέζη και Στράτη Μυριβήλη, το οποίο πρωτοδημοσιεύεται στην εφημερίδα Ακρόπολις. Στις 8 Νοεμβρίου του ίδιου έτους παθαίνει καρδιακή προσβολή. Η ασθένεια τον οδήγησε στη σταδιακή αποξένωσή του από τους φιλικούς κύκλους, αλλά όχι και στη διακοπή της δουλειάς του. Στις 13 Δεκέμβρη του 1959 ξεκινά να γράφει το 10, πάνω στο οποίο εργαζόταν όλο το έτος μέχρι τα χαράματα της 14ης Σεπτεμβρίου 1960, που πεθαίνει ύστερα από πολύωρη κρίση ταχυκαρδίας.

Κηδεύεται στις 15 Σεπτεμβρίου, στο Πρώτο Νεκροταφείο Αθηνών^[8]. Στον τάφο του χαράζεται το επίγραμμα από το έργο του Το μεγάλο συναξάρι: «Οι μοναδικές ομορφιές είναι προνόμιο του θανάτου».