Γεννήθηκε στις Κυδωνίες (Αϊβαλί) της Μικράς Ασίας στις 4 Μαρτίου 1904 σύμφωνα με αυτοβιογραφικό του σημείωμα. Ο πατέρας του, Μιχαήλ Μέλλος, καταγόταν από την Κεφαλλονιά και η μητέρα του από τη Λέσβο. Βενέζης λεγόταν ο παππούς του Δημήτριος από την πλευρά της μητέρας του.

Τα πρώτα χρόνια της ζωής του τα έζησε στο Αϊβαλί, μέχρι τον Α΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, το 1914, όταν και εγκαταστάθηκε με τη μητέρα και τα αδέρφια του στη Μυτιλήνη μέχρι το 1919. Την ίδια περίοδο, ο πατέρας του και μία αδελφή του έγιναν όμηροι των Τούρκων.^[8] Ο Βενέζης παρακολούθησε το Γυμνάσιο της Μυτιλήνης (Γυμνασιάρχης ήταν ο φιλόσοφος Ιωάννης Ολύμπιος), αλλά αποφοίτησε από το Γυμνάσιο Κυδωνιών.^[9]

Το 1922 η οικογένειά του εγκατέλειψε οριστικά πλέον τη Μικρά Ασία, ο ίδιος όμως δεν πρόλαβε να επιβιβαστεί στο πλοίο. Αιχμαλωτίστηκε και εστάλη, μαζί με άλλους 3.000 Αϊβαλιώτες, στα Τάγματα Εργασίας για 14 μήνες σε ηλικία 18 ετών. Οι εμπειρίες του από τα εργατικά τάγματα περιέχονται στο πρώτο μυθιστόρημά του, Το Νούμερο 31328. Ο Βενέζης ήταν ένας από τους μόλις 23 συμπατριώτες του που τελικά επιβίωσαν.

Το 1923 απελευθερώθηκε και επέστρεψε στη Μυτιλήνη. Εκεί υπήρχε αξιόλογη λογοτεχνική κίνηση με πρωτεργάτη τον Στρατή Μυριβήλη. Αυτός μάλιστα τον παρακίνησε να καταγράψει την αιχμαλωσία του και έλεγε χαρακτηριστικά ότι «του έμαθε πώς να κρατάει το μολύβι στο χέρι». Το Νούμερο 31328 δημοσιεύθηκε για πρώτη φορά σε συνέχειες το 1924 στην εφημερίδα Καμπάνα της Μυτιλήνης, διευθυντής της οποίας ήταν ο Μυριβήλης. Το 1939 ο Βενέζης μοιράστηκε μαζί με τον Μυριβήλη το πρώτο στην ιστορία Κρατικό Βραβείο Πεζογραφίας. Το 1956 ήταν και οι δυο υποψήφιοι για την έδρα Λογοτεχνίας στην Ακαδημία Αθηνών, όπου και εκλέχτηκε ο Βενέζης.

Στη Μυτιλήνη εργαζόταν στην Τράπεζα της Ελλάδος και το 1932 πήρε μετάθεση και εγκαταστάθηκε μόνιμα στην Αθήνα (υπήρξε υπάλληλος στην τράπεζα το διάστημα 1930-1957). Δύο χρόνια πριν από την αποχώρησή του το 1955, κατόπιν παροτρύνσεως του τότε διοικητή Ξενοφώντα Ζολώτα, συνέγραψε το Χρονικό της Τραπέζης της Ελλάδος, μια εξιστόρηση της πρώτης 25ετίας της Τράπεζας. Διώχθηκε για τις πολιτικές του ιδέες από τον νόμο του «Ιδιωνύμου», από τη δικτατορία του Μεταξά και κατά τη διάρκεια της Κατοχής συνελήφθη με την κατηγορία ότι είχε μιλήσει για ελευθερία, σε συγκέντρωση του προσωπικού της τράπεζας μέσα στο κεντρικό κτίριο, με αφορμή την επέτειο της 28ης Οκτωβρίου. Φυλακίστηκε στο Μπλοκ C των φυλακών Αβέρωφ και η εκτέλεσή του απετράπη έπειτα από αντιδράσεις του πνευματικού κόσμου.^[10]

Με το τέλος του Εμφυλίου Πολέμου, επισκέφθηκε τις Ηνωμένες Πολιτείες ως ανταποκριτής της εφημερίδας Το Βήμα, με την οικονομική συμπαράσταση της Αμερικανικής Κυβέρνησης. Από την επίσκεψή στην άλλα άκρη του Ατλαντικού, προέκυψε το αφήγημά του Αμερικανική Γη (1955).^[11] Διαδραμάτισε ενεργό ρόλο στην πνευματική ζωή της χώρας με επίσημες θέσεις, όπως του διευθύνοντος συμβούλου του Εθνικού Θεάτρου, αντιπροέδρου του διοικητικού συμβουλίου της Εθνικής Λυρικής Σκηνής. Το 1957 εξελέγη μέλος της Ακαδημίας Αθηνών.^[12] Παράλληλα το έργο του γνώριζε πολύ μεγάλη επιτυχία στην Ελλάδα με συνεχείς επανεκδόσεις και στο εξωτερικό με πολλές μεταφράσεις. Ήταν εξαιρετικά δημοφιλής λογοτέχνης στην εποχή του, με εκπομπή στο ραδιόφωνο και ιδρυτικό μέλος της Ομάδας των Δώδεκα, που με το ομώνυμο βραβείο της ανέδειξε το μεταπολεμικό μυθιστόρημα.

Τα τρία τελευταία χρόνια της ζωής του (1971-1973) υπέφερε από σοβαρό πρόβλημα υγείας. Κατά το διάστημα αυτό είχε αποτραβηχθεί από κάθε κοινωνική ζωή και όταν δεν βρισκόταν στο νοσοκομείο, εργαζόταν επάνω στα τελευταία του βιβλία. Μετά τον θάνατό του κυκλοφόρησε το Μικρασία, Χαίρε, που βρέθηκε έτοιμο σε ντοσιέ ανάμεσα στα χαρτιά του με τη σημείωση: «Για το τυπογραφείο». Το 1979 το «Βιβλιοπωλείον της Εστίας» δημοσίευσε Το Μυθιστόρημα των Τεσσάρων, που είχε γραφεί για την εφημερίδα «Ακρόπολη» το 1958. Πέθανε στις 3 Αυγούστου 1973 στην Αθήνα, από καρκίνο του λάρυγγα. Κηδεύτηκε και τάφηκε στη Μήθυμνα (Μόλυβο) της Λέσβου απέναντι από τη μικρασιατική του πατρίδα. Σύμφωνα με τη θέλησή του, ο τάφος του είναι ανώνυμος με μόνη επιγραφή τη λέξη ΓΑΛΗΝΗ.